Jegyzetek medikusoknak/Mikrobiológia/Általános virológia/Antivirális kemoterápia
Vírusfertőzésekre ható anyagok
[szerkesztés]- virucidok: fertőtlenítőszerek, amik közvetlenül inaktiválják a vírusokat
- terápiára nem alkalmasak
- antivirális anyagok: a sejten belüli vírusszaporodást gátolják
- immunmodulátorok: a gazdaszervezet immunreakcióját módosítják
Antivirális anyagok
[szerkesztés]Terápiás megközelítések
[szerkesztés]- a vírus által igényelt sejtfolyamatok gátlása:
- CTP-szintetáz
- IMP-dehidrogenáz
- SAM-hidroláz
- kevésbé vírusspecifikus hatás
- magas toxicitás, főleg a gyorsan szaporodó sejtekben
- lassan szaporodó sejtekben hatékonyan gátolja a vírusszaporodást
- nem fejlődik ki könnyen rezisztencia
- a vírus speciális folyamatainak gátlása:
- célpont lehet:
- adhézió
- dekapszidáció
- nukleinsav-szintézis (virális enzimek)
- összeépülés
- ezek specifikus hatásúak
- alacsony toxicitás
- rezisztencia nagyon könnyen kialakul
- ez is igazolja a specifikus hatást
- célpont lehet:
Adhéziót gátló anyagok
[szerkesztés]- így hatnak a vírust neutralizáló ellenanyagok
- a gyakorlatban még nincs ilyen módon ható szer
Dekapszidációt gátló anyagok
[szerkesztés]Amantadin és rimantadin
[szerkesztés]Hatásspektrum
[szerkesztés]- az influenza-A szaporodását alacsony koncentrációban is gátolják
- hatástalanok az influenza-B-re
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- minden törzsben gátolják a dekapszidációt
- egyes törzsekben az összeépülést is gátolják
- az M2 virion-ioncsatornával interferálnak
Rezisztencia
[szerkesztés]- gyorsan kialakul
- ehhez az M2 egyetlen kritikus aminosavjának megváltozása elegendő
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- per os szedhetőek
- kevéssé toxikusak
- alkalmazhatóak profilaktikusan és a kórlefolyás enyhítésére
Herpeszvírusok nukleinsav-szintézisét gátló anyagok
[szerkesztés]Aciklovir és valaciklovir
[szerkesztés]Hatásspektrum
[szerkesztés]- HSV-1, -2, VZV
- CMV-re kevésbé hat
- a produktív EBV-fertőzést gátolja
- a latensre hatástalan
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- a herpesvírus timidin-kináza foszforilálja monofoszfáttá
- sejtenzimek alakítják tovább trifoszfáttá
- a vírus DNS-polimerázának kompetitív gátlószere
- a trifoszfát-forma láncterminátorként is hat
Rezisztencia
[szerkesztés]- kialakulásának lehetőségei:
- virális timidin-kináz hiánya vagy csökkent termelése
- virális TK megváltozott specificitása
- virális DNSpol megváltozása
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- gyakran rezisztens törzsek okoznak súlyos fertőzést
- per os adható
- nem toxikus
- hatásos:
- generalizált HSV és VZV esetén immunkárosodottakban, égettekben
- újszülöttkori disseminalt és encephalitises herpesben
Penciklovir
[szerkesztés]Hatásspektrum
[szerkesztés]- hasonló az aciklovirhoz
- hatásos lehet egyes aciklovir-rezisztens törzsekre
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- trifoszfátként a DNSpol gátlószere
- nem láncterminátor
Ganciklovir
[szerkesztés]Hatásspektrum
[szerkesztés]- minden herpesvírusra hat
- különösen hatékony a CMV-re
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- monofoszfáttá virális, trifoszfáttá sejtenzimek alakítják
- ez a CMV-nél nem TK, hanem protein-kináz
- a dGTP DNS-be épülését kompetitíve gátolja
- nem kifejezett láncterminátor, de ilyen hatást is megfigyeltek
Rezisztencia
[szerkesztés]- okai:
- csökkent foszforilálás monofoszfáttá
- pontmutáció a DNSpol enzimben
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- toxikus mellékhatása a neutropenia, emiatt csak bizonyos esetekben használják:
- CMV-retinitis immunkárosodottakban
- CMV-fertőzés transzplantáltakban vagy AIDS-betegekben
- relapszusok gyakoriak
Trifluridin
[szerkesztés]Hatásspektrum
[szerkesztés]- elsősorban herpesvírusok
- kisebb mértékben adenovírusokra is hat
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- monofoszfátként irreverzibilisen gátolja a timidilát-szintetázt
- trifoszfátként a DNSpol kompetitív gátlószere
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- csak ezek lokális kezelésre használható:
- HSV okozta keratoconjunctivitis
- recurrens keratitis
- hatásos lehet más antivirális szerekre rezisztens esetekben
Vidarabin
[szerkesztés]Hatásspektrum
[szerkesztés]- leginkább herpesvírusok
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- sejtenzimek alakítják trifoszfáttá
- a trifoszfát gátolja a virális DNSpol-t
- ezen kívül gátolja a SAM-hidrolázt is
- ez fokozza az antivirális hatást, de a toxicitást is
- láncterminátor
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- lokálisan alkalmazható keratitisben
- iv. adható súlyos, generalizált herpesfertőzésekben
- az aciklovir hatásosabb
- igen toxikus
Foscarnet
[szerkesztés]Hatásspektrum
[szerkesztés]- herpesvírusok és HIV
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- nincs jelentős sejten belüli metabolizmusa
- direkt gátolja:
- a herpesvírus DNSpol-t
- a HIV RT-t
- a hatás elve a pirofoszfát-kötő helyek és a pirofoszfát leválásának gátlása
Rezisztencia
[szerkesztés]- kialakulhat
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- elsősorban más szerekre rezisztens herpesvírus-fertőzésekben használható, immunkárosodottakban
- ganciklovirral kombinálható
- az alkalmazható dózist a nefrotoxicitás korlátozza
A HIV nukleinsav-szintézisét gátló anyagok
[szerkesztés]Azidotimidin
[szerkesztés]Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- sejtenzimek foszforilálják
- a monofoszfát sokkal nagyobb mennyiségben van jelen, mint a di- és trifoszfát
- a trifoszfát a RT kompetitív gátlószere
- láncterminátor
- a monofoszfát gátolja:
- a sejt TK enzimét
- a virális RNáz H-t
- ez fokozza az antivirális hatást
Rezisztencia
[szerkesztés]- tartós (min. 6 hó) kezelés után kialakul
- mechanizmusa az RT pontmutációja
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- a HIV kezelésében elsőként adható szer
- per os adható 500 alatti sejtszámnál
- tünetmentes fertőzésben lassítja a progressziót
- AIDS-esekben csökkenti a mortalitást és az opportunista fertőzések esélyét
- időlegesen gyógyítja az AIDS neurológiai komplikációit
- legfontosab toxikus mellékhatásai az anaemia és granulocytopenia
Didanozin
[szerkesztés]Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- purinanalóg
- sejteredetű 5'-nukleotidáz alakítja difoszfáttá
- további sejtenzimek ddATP-vé alakítják
- láncterminátor
Rezisztencia
[szerkesztés]- a HIV RT pontmutációin alapul
- magas fokú rezisztenciát eddig nem észleltek
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- hatása ribavirinnel fokozható
- ez legátolja az IMP-dehidrogenázt, így több ddATP keletkezik
- AZT-rezisztens előrehaladott fertőzésben hatásos lehet
- per os adható
- kevésbé toxikus, mint az AZT
- toxikus mellékhatások:
- perifériás neuropathia
- pancreatitis
Zalcitabin
[szerkesztés]Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- didezoxicitidin
- sejtenzimek ddCTP-vé alakítják
- ez a HIV RT gátlószere
- láncterminátor
Rezisztencia
[szerkesztés]- RT pontmutációk okozzák
- a rezisztencia általában a didanozinnal szemben is csökkent érzékenységet jelent
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- 300 alatti sejtszám mellett alkalmazzák
- AZT-vel szinergisztikusan hat
- egyedül adva az AZT-nál kevésbé hatásos
- toxikus mellékhatása a perifériás neuropathia
Stavudin
[szerkesztés]Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- sejt-TK alakítja monofoszfáttá
- szintén sejtenzimek alakítják trifoszfáttá
- az RT kompetitív antagonistája
- láncterminátor
Rezisztencia
[szerkesztés]- RT pontmutáció
- még kevés rá az adat
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- az AZT-hez hasonló koncentrációban hat, de kevésbé toxikus a csontvelőre
- a sejt timidin-metabolizmusával alig interferál
- olyan fertőzötteknél javasolt, akiknél:
- a sejtszám 300 alatti
- az AZT és a didanozin hatástalan
- toxikus mellékhatása a perifériás neuropathia
Több víruscsoport ellen ható szer
[szerkesztés]Ribavirin
[szerkesztés]Hatásspektrum
[szerkesztés]- több DNS- és RNS-víruscsoport
Hatásmechanizmus
[szerkesztés]- guanozin-analóg
- a gazdasejt enzimei foszforilálják
- monofoszfátként az IMP-dehidrogenáz gátlószere
- trifoszfátként gátolja az influenzavírus-RNS cappingjét
- di- és trifoszfátként a HIV RT-t is gátolja
Rezisztencia
[szerkesztés]- még nem figyeltek meg
Egyéb jellemzők
[szerkesztés]- használható:
- HIV kezelésében
- súlyos influenza- és parainfluenza-fertőzésben
- Lassa-lázban
- lefontosabb toxikus mellékhatása az anaemia
A virionok összeépülését gátló szerek
[szerkesztés]Methisazone
[szerkesztés]- a poxvírusok késői fehérjeszintézisének gátlószere
- a feketehimlő eradikálása óta ennek csak történeti jelentősége van
HIV-ellenes proteináz-inhibitorok
[szerkesztés]- kémiailag lehetnek peptidek és nem peptidjellegű vegyületek is
- a proteináz felel a gag és gag-pol poszttranszlációs módosításáért
- AZT-rezisztens esetekben hatásosak lehetnek
- rezisztencia kialakulhat a pol pontmutációival
Immunmodulátorok
[szerkesztés]- a legfontosabbak közülük a vírusimmunitásban az interferonok
Interferonok
[szerkesztés]- az IFN-ok specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kötődnek
- ez az IFN-α és β esetén azonos, a γ esetében különbözik
Gátolt folyamatok
[szerkesztés]- penetráció
- dekapszidáció
- mRNS-szintézis
- RNS-metiláció
- ezzel a cappinget gátolja
- transzláció
- eIF-2 gátlása
- tRNS-eket hasító foszfodieszteráz indukálása
- összeépülés
- kijutás
Indukált és szabályozott fehérjék
[szerkesztés]- 2',5'-oligoadenilát-szintetáz
- a keletkező adenin oligonukleotidok aktiválják az RNáz L-t
- ez a latens RNáz kettős szálú RNS jelenlétében minden RNS-t hasít
- egy protein-kináz
- szelektíven foszforilálja, ezzel inaktiválja az eIF-2-t
- eIF-2 (inaktiválja)
- tRNS-eket hasító foszfodieszteráz (indukálja)
- RNS transzmetiláz (inaktiválja)
Terápiás alkalmazásuk
[szerkesztés]- főleg IFN-α
- profilaktikusan alkalmazható immunkárosodottakban herpesvírus-fertőzések ellen
- krónikus aktív HBV- és HCV-fertőzések megelőzése
- Kaposi-sarcomás AIDS-betegekben AZT-vel együtt remissziót eredményezhet
Toxikus mellékhatások
[szerkesztés]- parenteralisan alkalmazva:
- influenzaszerű lázas állapot
- granulo- és thrombocytopenia
- hepatotoxicitás