Jegyzetek medikusoknak/Gyógyszertan/Antiepileptikumok

Epilepsia

A kortikális neuronok egy csoportjának kóros, magas frekvenciájú kisülése. A populáció 0,5-1%-át érinti.

Fajtái

• primer/idiopátiás, illetve szekunder/szimptomatikus
• parciális: az egyik féltekéből indul
  • egyszerű: nincs tudatzavar, motoros, szenzoros és vegetatív tünetek
  • komplex: tudatzavarral jár, gondolkodás, beszéd, magatartás zavarai
• generalizált: mindig kétoldali
  • tónusos-klónusos/grand mal
  • absence/petit mal: 10-20-mp
  • mioklónusz: 1 mp-es izomkontrakció
  • atóniás: nincs izomtónus fokozódás
  • Lennox-Gastaut szindróma
  • infantilis spazmus
• status epilepticus: nem szűnő vagy gyorsan és többször visszatérő; leggyakrabban tónusos-klónusos generalizált

Okai

• genetikai (Lennox-Gastaut; infantilis spazmus)
• sérülés (szülés közbeni kontúzió; trauma; műtét)
• daganat
• degeneratív betegség (Alzheimer)
• infekciók (meningitisz, tályog)

Állatkísérletes modellek

• közvetlenül az agyfelszínen alkalmazott:
  • alumínium-oxid
  • kobalt-sók
  • penicillinkristály
• mikroinjekció az agyba:
  • kainsav
  • pilokarpin
• szisztémásan
  • pentiléntetrazol
• MES: maximális elektrosokk
• PDS: paroxizmális depolarizációs shift (NMDA receptor)
• Kindling-modell: küszöb alatti ingerlés hatására a talamuszban csökken az ingerküszöb
• glutamát
• pilokarpin
• allil-glicin: gátolja a GABA képződését

Antiepileptikumok hatásmechanizmusa

Feszültségfüggő Na-csatornák gátlása

• az inaktív állapotú csatornához kötődik, így a nyitási frekvencia csökken
• frekvencia-függő gátlás
• szerek:
  • fenitoin; karbamazepin; oxkarbazepin; valproát; topiramát; zoniszamid; lamotrigin
• alkalmazható: parciális és tónusos- klónusos generalizált rohamban; absenceben nem

T-típusú feszültség-függő Ca-csatornák gátlása

• ezeknek a csatornáknak fontos szerepük van a talamikus neuronoknak absenceben megfigyelhető 3 Hz-es tüske és hullám típusú aktivitásában
• szerek:
  • etoszuximid; trimetadion; valproát; zoniszamid; lamotrigin

GABA szint növelése

• GABA-A receptor pozitív allosztérikus modulációja
  • Benzodiazepinek: Cl-csatornák nyitási frekvenciája nő
  • Barbiturátok: a nyitási idő nő
• GABA-transzamináz gátlók: vigabatrin(Sabril)
• GABA-uptake inhibitor: tiagabin
• szukcinát szemialdehid-dehidrogenáz inhibitor: valproát

Glutamin hatásának gyengítése

• lamotrigin: csökkenti a Glu. felszabadítást
• fenobarbitál, topiramat: AMPA receptor antagonista

Szerek és alkalmazásuk

Parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamokban alkalmazott szerek

Fenitoin (Diphedan)

• Na-csatornák gátlása, nagy koncentrációban a T-típusú Ca-csatornák gátlása is
• gátolja a szerotonin-felszabadulását; MAO-gátló; fokozza a dopamin-visszavételt
• Farmakokinetika:
  • A: per os jól felszívódik
  • D: 80-90%-ban kötődik plazmafehérjékhez ( valproát, fenilbutazon, szalicilát képes leszorítani)
  • M: máj: CYP2C9 és CYP2C19; az enzimek telíthetők--> 0. rendű lesz a kinetika
  • E:
• Felezési idő: dózisfüggő; 12-36 h
• Terápiás plazmakoncentráció: 40-100 μmol/L
• enziminduktor(CYP3A4), így fokozza a fogamzásgátlók és orális antikoagulánsok lebontását
• Mellékhatások: fejfájás, szédülés, ataxia, nystagmus, diplópia, hirzutizmus, megaloblasztos anémia, morbilliform kiütések, gingiva-hiperplázia, teratogén (farkastorok, nyúlajak, csont-, izom-, bélrendszer-érintettség /fötális hidantoin szindróma)
• készítményben az oldékonyságát elősegítő propilénglikol kardiotoxikus
• pro-drugja a foszfenitoin, nagyobb vízoldékonyságú, nem tartalmaz propillénglikolt, iv adható

karbamazepin (Stazepin)

• szerkezet hasonló a triciklikus antidepresszánsokéhoz
• Na-csatorna gátlószer
• alkalmazható neuropátiás fájdalom és mániás depresszió esetén
• enziminduktor ( CYP3A4)
• ketoanalógja: oxkarbazepin, pro-drug
• Mellékhatások: ataxia, szedáció, diplópia, aplasztikus anémia, emésztési zavarok

Barbiturátok

Fenobarbitál (Sevenal)

• GABA-A poz. allosztérikus modulátora
• Na-, Ca-csat blokkoló
• jól felszívódik, a máj bontja, erős enziminduktor
• Felezési idő: 4 nap
• Mellékhatások: sedatio (idővel tolerantia), megaloblastos anaemia, osteomalacia, kóma
• származéka: etazolát: nem barbiturát, de hasonló a hatása, nem addiktív

primidon (Sertan)

• 2 metabolitra bomlik:
  • fenobarbitál
  • PEMA (fenil-etil-malon-amid)

Egyéb szerek

vigabatrin

• irreverzibilis GABA-T gátló
• Mellékhatások: neurotoxikus, depresszió, pszichózis

tiagabin

• GABA-uptake inhibitor

gabapentin

• GABA-uptake inhibitor
• T-típ. Ca- csat. blokker

pregabalin

• fesz.-függő Ca-csat. blokker

topiramat (Topamax)

• Na-csat. blokker
• fokozza a GABA aktivitást
• AMPA rec. blokker
• enziminduktor (CYP3A4)
• Mellékhatások: tartogén, urolithiasis (karboanhidráz gátlása miatt), paraesthesia

zonisamid

• T-típ. Ca-csat. blokker
• Na-csat. blokker
• Mellékhatások: szellemi leépülés, mentális retardáció

felbamat (Taloxa)

• meprobamat(Andaxin) -hoz hasonló
• NMDA rec. gátlása
• Na-csat. blokkoló
• Mellékhatások: aplasztikus anémia, hepatitisz

levetiracetam (Kepra)

• ismeretlen hatásmechanizmus
• pirrolidon-származék

Csak absence típusú generalizált rohamban alkalmazott szerek

T-típusú Ca-csatornát gátló szerek

Etoszukcimid

• GABA-T gátlása is
• Na-K-ATP-ázra is hatással van
• Felezési idő: 50 h
• nem kötődik fehérjéhez
• valproát gátolja a metabolizmusát
• Mellékhatások: hányinger, hányás, étvágytalanság/anorexia,makroglosszia, hirzutizmus, SLE-szerű kép, Steven-Johnson szindróma

Széles hatásspektrumú szerek

valproát

• SSA-D inhibitor
• GABA-T inhibitor
• Na-csatorna blokker
• per os adható
• Felezési idő: 15 h
• Mellékhatások: ataxia, hányinger, hányás, trombocitopénia, tremor, spina bifida

Benzodiazepinek

diazepam (Seduxen)

• status epilepticus esetén
• 20-30 mg iv

lorazepam

• status epilepticus

nitrazepam

• mioklónusz, infantilis spazmus

clonazepam (Rivotril)

• absence, mioklónusz, infantilis spazmus